骨髓间充质干细胞免疫学特性与自身免疫系统疾病

骨髓间充质干细胞免疫学特性与自身免疫系统疾病

一、骨髓间充质干细胞具有低免疫排斥特性：

   骨髓干细胞具有低免疫原性及可移植性。研究表明骨髓干细胞表达低水平MHCII类分子和 Fas 配体，不表达共刺激分子B7-l、B7-2、CD40和CD40L, 也不表达MHCI类分子，所以免疫原性较弱，不激活异基因活化的T淋巴细胞，体外将骨髓干细胞与异基因外周血单个核细胞或同种异体T细胞共培养后不引起同种异体T 细胞显著的增殖，从而有力地证明了骨髓干细胞的低免疫原性和较低的抗原递呈能力，这为 骨髓干细胞广泛应用于造血干细胞移植 ( hem­ atopoietic  stem  cell  transplantation, HSCT)提供了分子基础。

   观察灵长类动物组织相容性白细胞抗原不相合的异基因骨髓干细胞植入情况，用lOGyy射线照射狒狒导致多器官损伤，然后用绿色荧光蛋白标记骨髓干细胞联合造血干细胞输注，标记骨髓干细胞存在于受损伤的肌肉、皮肤、骨髓、肠黏，受膜损组织得到修复，受体血清中一直无攻击供体淋巴细胞的抗体存在，表明异基因骨髓干细胞移植不存在HA屏障。

二、骨髓干细胞具有免疫调节特性：

  骨髓干细胞是比较原始的骨髓基质细胞，在表型和功能上与胸腺基质细胞有着一定的相似之处。由此提示，骨髓干细胞作为骨髓造血微环境的组成成分可能在免疫调节方面起一定的作用      ，越来越多的实验也提示，骨髓干细胞可通过多种途径发挥其对机体免疫细胞生物活性的调节作用。体外研究表明，骨髓干细胞能够抑制混合淋巴细胞反应中或植物血凝索刺激引起的T淋巴细胞的增殖。在MLR的初始阶段或在反应进行的第3天加入骨髓干细胞, 都能够显著抑制MLR , 且骨髓干细胞的这种抑制效应是剂量依赖性的       ，即骨髓干细胞的数量愈多，其抑制作用愈强。进一步的研究表明，骨髓干细胞对T淋巴细胞增殖反应的抑制作用与骨髓干细胞的来源无关，也不受主要组织相容性复合物制约。

  但Le Blanc等认为，少量的骨髓干细胞可增强T细胞的增殖能力，其表面抗原与HLA-DR 抗原协同增强。因此，骨髓干细胞抑制T淋巴细胞的增殖作用与骨髓干细胞的数量有关。Di  Nicola 等应用T ranswell 的研究表明，骨髓干细胞主要通过产生的可溶性的细胞因子实现其免疫抑制作用。Krampera 等取培养过的骨髓干细胞 的上清液与T 细胞共孵育 ，骨髓干细胞 抑制 T 细胞增殖的作用消失 ，从而认为异基因骨髓干细胞是通过细胞间的直接接触作用而以非同源方式阻碍T 细胞与抗原递呈细胞的接触从而抑制T 细胞的增殖。

   骨髓干细胞抑制 T 细胞增殖作用是否与诱导T 细胞凋亡有关，Di  Nicola 等的实验还否定了骨髓干细胞诱导T 细胞凋亡的假设。Aggarwal 等的研究也表明，骨髓干细胞与外周血单个核细胞共培养不会诱导T 细胞凋亡。此研究同时表明，骨髓干细胞具 有抑制 T 细胞分泌 IF N2y , 增加T h 细胞分泌 IL-4 的能力。而T hl 细胞是诱导移植物抗宿主病的主要细胞，而 T h2 细胞则不会诱发移植物抗宿主疾病( gra ft- vers us-host disease,抗宿主病), 对由未经处理的 T 细胞引起的 抗宿主病 具有调节作用。据此推测，骨髓干细胞可以使引起炎性因子释放的 T hl 细胞比例下降，而使 T h2 细胞增多。树突状细胞( dendri tic cells, DC)是混合淋巴细胞反应的始动细胞，在 T 细胞的增殖中有着重要的作用。Zhang 等应用一种体外模型对骨髓干细胞是否影响

    DC 的发育进行了研究，结果提示骨髓干细胞抑制 DC 的分化和成熟，干扰 DC 的内吞功能，减少DC IL-12 及 T NF 2a 的分泌，使其刺激同种异体的T 淋巴细胞增殖的能力减低。众所周知，在移植物抗白血病中细胞毒T细胞和NK细胞是重要的效应细胞。 

  骨髓干细胞对这两种细胞的影响，结果提示骨髓干细胞通过产生的可溶性的细胞因子途径细胞毒性T 淋巴细胞 ( cytotox ic  T  lymphocyte, CTL) 介导的毒性反应形成，但对已激活的CTL 尤效，也不影响自然杀伤( nat ural killer , NK ) 细胞的裂解作用。

三、骨髓干细胞在宿主体内可诱导免疫耐受：

  调节性T 细胞( regulatory T cell, Treg)是具有抑制自身免疫和诱导免疫耐受作用的 CD4、CD25 细胞，动物实验证实体内激活并扩增的Treg 细胞输注给受鼠可能阻止 抗宿主病 发生，提示 T reg 细胞具有潜在的免疫调节作用。 

  Aggan­wal等将人骨髓干细胞和无关供者来源的骨髓单个核细胞以 1 : 10 比例培养，发现共培养组Treg 细胞比例增高 ，提示骨髓干细胞可以通过提高T reg 细胞从而诱导免疫耐受，有利于预防抗宿主病发生。研究表明在器官移植中，稳定的嵌合状态与诱导特异性耐受密切相关。

  对骨髓干细胞免疫学特性的研究，其低免疫原性和较低的抗原递呈能力，使得人们有理由推测输注到异基因宿主体内的骨髓间充质干细胞可逃避宿主免疫系统的监视，而在宿主体内长期存活。

  骨髓干细胞具有免疫调制的特性，在体外发现其具有抑制T细胞增殖的作用，在体内具有免疫抑制的作用，这给我们提供了一个启示：骨髓干细胞能够用在自体干细胞移植术( autologous stem cell transplantation , ASCT )所带来的抗宿主病 , 器官移植排斥以及自身免疫紊乱性疾病的预防和治疗中。以下主要介绍骨髓干细胞与造血系统细胞，淋巴系统的相互作用以及其免疫逃避和免疫抑制的可能机制。