活性肽在调节免疫力和抗菌抗病毒方面的作用-小分子肽-人参牛骨髓鱼胶原蛋白牡蛎复合肽

活性肽作为动物体液免疫防御系统中的重要物质，在动物抵御外来病原体致病过程中发挥着重要作用，特别是两栖动物，由于缺乏细胞免疫，活性肽对于其的免疫防卫就显得格外重要。动植物每天要与环境中几百万种的病原微生物接触，随时都有被感染的可能，单独依靠病原的特异性免疫应答是远远不够的，因为它们的反应速度非常慢，一般需要7天的时间，因此大自然就选择了速度更快且有广谱抗微生物活性的活性肽。活性肽可以抑制或杀伤多种细菌和真菌（包括对抗生素产生耐药性的突变种），它们还可以杀死某些寄生虫，甚至对含包膜的病毒以及肿瘤细胞也具有一定的杀伤活性。同时活性肽还具有高效性，一般半数致死浓度均在数十微摩尔。生物活性肽在抗菌方面的主要作用概括如下：

（一）广谱、高活性且不易产生耐药性

活性肽的抗菌谱较传统抗生素更广谱，传统抗生素通常只对细菌有效，而对真菌、病毒等病原体无效。来自昆虫、猪、牛、苦瓜、蛙和人等的活性肽既有抗革兰阴性菌和革兰阳性菌作用，又有抗真菌、抗病毒等作用。从一些动物模型的实验结果可以发现，当宿主受到病原菌的感染时，体内活性肽的数量会相应增加，如当猪感染沙门菌时，体内的cathelicidin的表达量会比平时增加3倍；牛感染似隐孢菌时，肠防御素的含量会提高5倍。虽然无法在人体内做实验，但从一些疾病患者的生理反应中可以看到类似的现象，如感染肺炎球菌的患者，他们的细胞质中HBD-2的表达量增加4倍。

活性肽.png

此外，活性肽独特的杀菌机制有可能最大限度地减少耐药菌株的产生。首先，酶解和向细胞外排药物等耐药机制不存在于活性肽的抗菌过程；其次，活性肽的作用目标是细菌的细胞膜，微生物要想不被活性肽攻击，就必须改变其膜的结构，然而这一点是很难做到的；最后，大多数的活性肽是由无特点的氨基酸序列组成，缺少一个独特的可被蛋白水解酶识别的抗原决定基，因此微生物要破坏活性肽也十分不易。所以，耐药的产生对活性肽来说尤其困难甚至几乎不可能。

（二）活性肽协同抗菌作用

活性肽不仅自身具有良好的抗菌活性，不同活性肽或与传统抗生素联用，还可提高活性肽和传统抗生素的药物疗效，甚至拓宽传统抗生素的抗菌谱。这也是近年来对活性肽研究中的一个新发现。研究发现，活性肽synerporin s- 10和synerporin LSB 1与替卡西林联用能明显提高替卡西林的抗菌活性，使替卡西林对E.coli和铜绿假单胞菌的最小抑菌浓度（minimalinhibitory concent ration，M℃）降低。synerporin C与抗真菌药物联用，可明显降低两性霉素B和制霉菌素的用药量，既达到治疗目的，又减少了用药量，降低了抗真菌药物的毒性副作用，可谓是一个很有实用价值的新发现。Minahk等发现 enterocinCRL35与四环素、红霉素、氯霉素联合应用时，可使上述抗生素最低抑菌浓度显著下降。

肽能增加免疫力吗.png

此外，不同种类的活性肽联合应用也可产生协同作用。例如，研究证实，仪一螺旋肽滑爪蟾素与PGLa或dermaseptin之间、哺乳动物protegrin I与indolicidin、LL一37或乳铁蛋白之间具有协同作用。阳离子蛋白BPI与防御素联合应用也能显著增强杀菌作用。此外，还发现不同组合的活性肽可产生强弱不同的协同抗菌作用，其原因可能是各种活性肽与细菌细胞外膜或脂质双层间的相互作用存在差异。这些均提示，优选活性肽组合能显著提高协同抗菌效应，获得理想的临床治疗效果。

（三）活性肽抗病毒活性

ImageImage研究发现，从烟芽夜蛾幼虫的淋巴细胞中提取的活性肽对多种DNA、RNA病毒有明显的抑制作用，使病毒的感染力降低。人中性粒细胞防御素(human neutrophil peptide一1， HNP- 1)对疱疹病毒有抑制作用。更值得注意的是，Wachinger M等的研究结果表明，蜂毒素和天蚕素可以在亚毒性浓度下抑制艾滋病毒HIV- 1的基因表达，减少HIV 1的增殖。这是一个值得深入探讨的有价值的课题。另有研究发现，protegrins和tachyplesins都具有杀灭某些病毒的功能，包括HIV一1病毒和单纯疱疹病毒。具有这种功能的活性肽还有哺乳动物的冖防御素、苦瓜多肽、天蚕素和蜂毒素等，它们有的直接与病毒颗粒相互作用，有的则通过干扰病毒的侵染过程或抑制病毒的繁殖而发挥抗病毒作用。

（四）活性肽抗肿瘤活性

大量的研究结果表明肿瘤细胞比正常细胞具有更高的对活性肽的敏感性，其原因可能是由于肿瘤细胞外膜含有更高的酸性磷脂成分。也有人认为与肿瘤细胞的细胞骨架系统缺陷或胞外基质成分的变化有关。肿瘤细胞的细胞骨架系统不发达，活性肽易插人细胞脂膜形成离子通道，破坏肿瘤细胞。leg/ ml的人源性活性肽与肿瘤细胞作用14h有明显的杀瘤作用天蚕素、爪蛙素、鼠活性肽NP- 1和NP- 2及人活性肽HNP- 1均表现出对肿瘤细胞如纤维瘤细胞、宫颈癌细胞、肺癌细胞等的杀伤活性。

（五）活性肽在机体免疫系统中的作用

活性肽是机体先天非特异性免疫中起重要作用的一类免疫效应因子。哺乳动物活性肽主要存在于上皮细胞、嗜中性粒细胞、白细胞、骨髓细胞等，是某些噬菌细胞特别是嗜中性粒细胞和巨噬细胞中的主要成分，可能与这些细胞的非氧化杀菌有关。研究证明，活性肽不仅具有直接杀菌作用，还具有免疫调节作用，如激活自然杀伤细胞和诱导干扰素形成等。体外实验表明人冖防御素能刺激小鼠脾细胞增殖并增加细胞因子产物。一些活性肽被细菌或细菌产物如LPS等诱导表达，在感染或炎症部位生成大量的活性肽，进而促进感染后的主细胞凋亡，阻止病原体在细胞内的复制，而发挥抗感染免疫的作用。

小分子肽活性强吗.png

研究发现，活性肽具有中和细菌内毒素、抑制单核巨噬细胞活化、阻断促炎细胞因子生成的作用，这对内毒素中毒性休克的防治具有重要意义。例如，cathecilidins类活性肽 CAP18衍生物能阻断LPS刺激的肿瘤坏死因子和IL- 6的生成而抑制炎症反应，在小鼠内毒素血症模型中阻断脓血症的发作。活性肽还具有趋化作用，可以充当单核细胞和T淋巴细胞的趋化因子，使它们能在炎症反应部位迅速聚集，产生免疫应答。如，LL- 37可抑制 LPS对巨噬细胞的激活，引起趋化因子和趋化因子受体基因表达上调。

此外，活性肽还能增强外来抗原引起的获得性免疫反应。天然HNP一1，HNP 2和 ImageHNP- 3的混合物HNPs可诱导老鼠对清蛋白肽的特异性免疫应答，增强清蛋白肽的特异性IgG抗体反应，促进特异性T细胞增殖和CD4+ Thl、Th2细胞因子的产生（如干扰素一7， IL- 5，IL- 6和IL- 10）。Brogden等在类似的研究中发现HNPs和HBDs都能诱发卵清蛋白的特异性免疫反应。由于活性肽具有免疫增强活性，有可能作为免疫增强剂或直接与疫苗同时接种，增强机体的免疫反应，达到预防疾病的目的。

（六）活性肽促进伤口愈合

Image活性肽能刺激纤维母细胞、淋巴细胞和血管内皮细胞的增殖，促进创面肉芽组织的增生，加快创面的愈合。分别用活性肽cytoporin和磺胺嘧啶银制成的软膏治疗小鼠烧伤，cytoporin组愈合快，瘢痕小，磺胺嘧啶银组虽然创面感染得到了控制，但创面愈合较慢，瘢痕也大。

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