槲皮素对Treg的精准调节 槲皮素（生物类黄酮）作为细胞信号通路调节剂：治疗和化学预防的前景 制药业（巴塞尔） . 2021年10月22日;14(11):1069. doi: 10.3390/ph14111069 抽象的 癌症是一种由多种内在和外在途径调控的复杂疾病。近期研究显示出对开发植物性癌症疗法的浓厚兴趣，旨在更好地控制疾病并减少副作用。多种植物衍生化合物因其抗癌潜力而被报道，以期找到有效的治疗方法。槲皮素（维生素P）是一种低分子量的黄酮类糖苷（多酚化合物），大量存在于各种蔬菜、水果（尤其是浆果和柑橘类水果）和药草中。大量研究已阐明槲皮素的多种药理特性，例如其抗原虫、抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗过敏、血管活性、细胞保护、解痉、降血脂、抗高血压和抗血小板等特性。具体而言，槲皮素介导的抗癌活性已在多种癌细胞系中得到报道，但最常见的科学证据，涵盖多种分子过程和相互作用，包括凋亡通路调控、异常细胞信号通路和致癌基因，尚未得到深入研究。为此，我们尝试预测槲皮素介导的致癌通路在各种癌症中的调控作用。此外，我们还结合了先进的研究成果，揭示了槲皮素通过与mRNA相互作用调节多种关键细胞功能的显著潜力，重点是阐明槲皮素的直接miRNA靶点，以及转变这些方法以开发用于治疗多种癌症的新型治疗干预措施所需的过程。 关键词：槲皮素，治疗潜力，癌症，细胞信号通路，miRNA 1. 简介 癌症是一种多因素疾病，其细胞结构错综复杂，由一系列复杂的分子机制和相互作用所突出。蛋白质组学和基因组学方法的进步使得揭示肿瘤微环境成为可能，从而能够更好地理解癌症进展中涉及的遗传框架内的关键机制，例如过表达、基因抑制、细胞信号通路改变、基因组不稳定性以及遗传/表观遗传水平的突变[ 1 , 2 ]。
越来越多的证据表明，植物提取物制剂和化合物在治疗多种恶性肿瘤（包括癌症、神经退行性疾病、心血管疾病和糖尿病）方面受到特别关注 [ 3 , 4 ]。此外，它们在调节与癌症进展相关的主要信号通路表达方面显示出巨大潜力 [ 5 , 6 , 7 , 8 ]。许多植物化疗药物已显示出显著提高多种化疗药物的抗癌功效，包括长春花碱、阿霉素、喜树碱和紫杉醇 [ 9 , 10 , 11 ]。植物代谢物表现出多效功效，它们针对许多癌症特征，如炎症、血管生成、癌细胞生长和增殖、侵袭、迁移和转移 [ 12 , 13 , 14 ]。 槲皮素（黄绿色针状晶体）的名称源于一种富含槲皮素的植物——芸香（Ruta graveolens L.）。槲皮素也被称为芸香苷、维生素P、槲皮素-3-O-槲皮素苷和槐角苷，其化学式为C 27 H 30 O 16，分子量为610.53。槲皮素的天然来源包括水果、药草和植物（图1 A、B）。 槲皮素被认为是一种安全的抗癌剂，与其他癌症疗法（包括手术、干细胞疗法、放射疗法、化学/免疫疗法和光动力疗法）相比，其副作用很少或有限（例如 MDR（多重耐药性））和局限性（成本高）[ 15、16、17、18、19 ]。这进一步促使我们全面研究槲皮素在抑制肿瘤增殖和侵袭，从而诱导癌细胞凋亡方面的治疗潜力。槲皮素是一种天然存在的生物类黄酮，据报道大量存在于药草、水果、蔬菜和植物饮料中。研究进一步表明，槲皮素在体外具有抑制多种人类癌症的潜力，例如肺癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、白血病、宫颈癌和胰腺癌，通过诱导细胞凋亡、增强免疫力或抑制细胞迁移，导致癌细胞的运动率显著降低[ 20、21、22、23、24 ]。 2. 槲皮素的抗癌治疗潜力 据报道，槲皮素可通过多种机制对抗多种癌症，例如细胞周期阻滞、炎症、恶性细胞生长抑制、氧化应激、诱导细胞凋亡和调节血管生成，所有这些机制均通过调节细胞信号通路来实现。多项体外研究报告显示，槲皮素具有显著的抗癌潜力，可抑制多种癌症的增殖，包括胶质瘤、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌和宫颈癌（表1）。 缩写：Atg5/12，自噬相关 5/12；Bax，Bcl-2 相关 X 蛋白；Bcl-2，B 细胞淋巴瘤 2；GSK-3β，糖原合酶激酶 3 β；LC3-II，轻链 3；PARP，聚（ADP 核糖）聚合酶；IKK，IκB 激酶；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MMP，线粒体膜电位；N-myc 原癌基因蛋白；NF-κB，核因子 κ；BROS，活性氧；TNF-α，肿瘤坏死因子 α。细胞凋亡已被认为是维持细胞生长平衡的关键现象[ 68 ]。然而，据报道，细胞信号转导发生改变会导致细胞凋亡平衡失调，从而导致癌症增殖和侵袭。DDR（死亡受体通路）的启动与TRAIL（TNF相关凋亡诱导配体）和FasL（Fas配体）与跨膜受体结合有关。这种相互作用最终导致胱天蛋白酶活化，进而促进凋亡通路（内在或外在）活化。此外，凋亡小体的形成（与胱天蛋白酶-9、细胞色素C和凋亡蛋白酶活化因子相关）会触发胱天蛋白酶-3活化，导致细胞死亡。多项体外和体内研究已阐述了槲皮素对多种癌症类型的化学预防潜力（表2）。 3. 槲皮素与多种分子信号通路的相互作用 癌细胞迅速对各种治疗方法产生耐药性，这给许多药理学家和分子生物学家的癌症治疗研究带来了重大障碍。这进一步促使研究人员开发具有低细胞毒性和高特异性的药物。以下小节将阐述槲皮素与各种分子通路的相互作用。 3.1. 槲皮素参与调节Akt/PI3K/mTOR信号通路 基因表达、翻译和转录以及细胞生长和增殖是 Akt/PI3K/mTOR 信号通路控制的一些主要功能。多项报告已证实，该信号级联的消除与多种癌症的进展之间存在关联，可触发肿瘤生长、侵袭和转移 [ 81,82 ] 。简而言之，PI3K 位于酪氨酸激酶生长受体的下游，因此 Akt 蛋白的突变可以对效应蛋白和下游信号传导产生不利影响，从而刺激癌细胞的生长和发展 [ 83 ]。已发现槲皮素通过调节几种关键蛋白（包括 AkT 、 PTEN、ERK 等）的表达来影响 AkT/PI3K/mTOR 通路 [ 84、85、86 ] 。后来，进一步报道称槲皮素通过阻断 PI3K 活性来阻断 AkT 和 PI3K 之间的串扰。槲皮素处理还能减轻 H2O2诱导的氧化损伤，并通过 PI3K/Akt 信号通路诱导 Leydig 细胞凋亡[ 87 ]。此外，槲皮素通过干扰 PI3K- ATP结合域和 mTORC2 复合物来阻止 AkT 磷酸化。槲皮素通过调节 Bcl-2、Bax 和 caspase 表达水平介导细胞凋亡诱导，并通过提高抗氧化剂水平来诱导抗氧化活性[ 88 ]。槲皮素还下调了许多分子的表达，包括 GSK-3（糖原合酶激酶 3）。此外，槲皮素通过调节 GSK-3β 蛋白的表达水平促进 TNF-α 诱导的 A549 人肺癌细胞凋亡[ 89 ]。
槲皮素还通过调节 PI3K 表达来阻止 GSK-3β 磷酸化，并通过解除磷酸化调节来激活 PI3K/AKT 通路，从而显示出对 γ 辐射或丙烯酰胺诱导的神经毒性的保护作用。槲皮素通过抑制 PI3K 来阻止 GSK-3β（AkT 靶标）磷酸化 [ 90 ]。此外，据报道，槲皮素还能增加肿瘤抑制蛋白的表达水平，包括 FOXO3a、p21、KIP1 和 CIP/WAF。这些报道的肿瘤抑制蛋白表达水平的增加进一步促进了癌细胞的生长停滞。在小鼠模型中，槲皮素治疗通过调节 FOXO3a 和 PTEN 磷酸化和抗氧化活性来防止顺铂 (CP) 诱导的卵巢损伤 [ 91 ]。槲皮素还通过调节 TSC2 表达与 mTOR 活性的调节有关 [ 92 ]。槲皮素介导的蛋白激酶β活化促进AMPK活化，从而导致TSC2磷酸化和mTOR活性抑制[ 93,94, 95 ]。总之，这些发现强烈表明癌细胞中存在涉及 mTOR 和 AMPK 的相互反馈机制，可以作为阐明和开发有效治疗方法的目标。 3.2. 槲皮素参与调节STAT信号 STAT 通路是一条进化上保守的信号通路，参与调节多种细胞过程，包括炎症、免疫细胞发育、迁移、细胞存活、凋亡、细胞稳态和细胞增殖。异常的 STAT 信号传导被认为是多种癌症的标志 [ 96，97，98，99 ]。槲皮素通过抑制该信号通路，在抑制癌细胞生长和转移方面发挥着潜在作用。槲皮素通过抑制 SRC（激酶）磷酸化来调节该细胞通路，从而抑制 STAT 3（信号转导和转录激活因子 3）的活化，这进一步阻止 STAT 易位到细胞核 [ 100，101 ]。STAT 3 还与 MMP（膜金属蛋白酶）、VEGF 和 TWIST1 的调节有关，这些物质对癌细胞的迁移、增殖、侵袭和血管生成至关重要。槲皮素通过抑制STAT3磷酸化来阻断TWIST1、MMPs和VEGF的活化[ 102,103 ]。另一项研究也报告称，槲皮素治疗通过抑制Tyr705磷酸化来阻断UVB诱导的STAT 3活化，这解释了槲皮素在预防皮肤癌方面的功效[ 103 ]。多项研究已证明其在调节多种癌症中关键信号传导成分（STAT5、STAT3和JAK2）的表达方面具有潜在的抗癌作用，从而阻止癌细胞的生长和分化（图2）。 通过靶向多种分子信号通路，槲皮素具有抗癌潜力的相关机制。 3.3. 槲皮素参与调节Wnt/β-catenin信号 Wnt/β catenin 信号在分化、器官发生、细胞迁移、组织稳态和神经元模式形成中起着至关重要的作用。Wnt/β catenin 信号调节与多种癌症的侵袭和进展有关 [ 104、105、106 ] 。据报道，槲皮素可诱导 Wnt/β catenin 信号下游效应因子表达水平的变化，包括 AXIN2、c-MYC 和细胞周期蛋白 D1 [ 107 ]。进一步的研究还表明，槲皮素可防止 β-catenin 在细胞质中稳定和积累，并通过抑制 PI3K/AkT/mTOR 通路阻止其在细胞核中易位 [ 68 ]。从这些研究结果可以得出结论，槲皮素可被视为治疗多种癌症的有效治疗选择。 3.4. 槲皮素参与调节MAPK信号 MAPK 家族由三大类活化激酶组成，包括 ERK/MAPK、p38 激酶和 c-JUN/SAPK，它们在细胞增殖、侵袭、稳态、分化和细胞死亡中起着至关重要的作用。据报道，许多 ERK 蛋白家族成员在 MAPK-ERK 通路的调节中过度表达 [ 108 ]。在许多癌症中，ERK 信号传导通过酪氨酸激酶受体或激酶基因 RAS 和 RAF 的突变被激活。槲皮素通过调节 DR4/DR5、AkT、ERK 和 NF-kB 的表达，在许多癌细胞系中表现出显著的抗增殖作用。槲皮素暴露促进了肺癌等许多癌症中 TRAIL 介导的细胞凋亡 [ 109、110、111、112 ]。此外，槲皮素已被用于抑制多种黑色素瘤细胞的生长、侵袭、增殖和转移。
具体而言，在A375和C8161黑色素瘤细胞系中，槲皮素通过下调p-AkT、p-ERK1/2和p-mTOR促进生长停滞。槲皮素治疗显著下调了神经胶质瘤细胞中p-ERK1/2（磷酸化细胞外信号调节激酶1/2）的表达水平[ 113 ]。其他研究也报道，槲皮素治疗可显著降低肺癌（A549）细胞中p38 MAPK的表达水平。此外，槲皮素单独使用或与水飞蓟宾联合使用，均具有很强的激活结肠癌细胞（HT-29）中p38 MAPK的潜力[ 112 ]。总之，这些实验结果极大地阐明了槲皮素可以通过抑制异常的 MAPK/ERK 信号通路诱导细胞凋亡的事实。 3.5. 槲皮素靶向凋亡途径和自噬信号分子 槲皮素在诱导癌细胞凋亡方面表现出强效作用。槲皮素可诱导神经母细胞瘤细胞启动内源性凋亡途径，表现为Bcl2蛋白和Bcl2/Bax比值降低[ 114 ]。同样，在造血干细胞移植（HCT，结肠癌）细胞中，槲皮素治疗可诱导胱天蛋白酶-3活化[ 43 ]。此外，研究显示，槲皮素可通过上调胱天蛋白酶和Bax水平，并下调Bcl-2水平，激活结肠癌细胞（HT-29）的内源性和外源性凋亡途径[ 110 ]。这些证据有力地支持了槲皮素通过诱导内源性（线粒体介导）和外源性（死亡受体介导）凋亡途径，在癌细胞中诱导凋亡的潜力。 槲皮素暴露于癌细胞中也能通过激活 p53 诱导细胞凋亡 [ 33 , 54 , 110 ]。槲皮素治疗还能导致 PTEN（肿瘤抑制因子）mRNA 表达水平升高，从而导致乳腺癌细胞凋亡介导的生长停滞 [ 33 , 115 ]。ER 靶向治疗也已成为癌症预防和治疗的有前途的方法之一 [ 116 ]。Nasri Nasrabadi [ 44 ] 等人进行的研究发现，槲皮素治疗的结直肠癌细胞系中发生了改变的分子信号通路和差异表达的基因。代谢过程中产生的 ROS（活性氧）也与许多生理功能相关。正常细胞中，ROS 的产生与其通过抗氧化防御系统的消除之间的平衡受到适当调节，而癌细胞中的 ROS 稳态失调，导致 ROS 水平升高。 ROS 也被认为是一种有效的癌症治疗工具，因为 ROS 生成增加可引发癌细胞凋亡 [ 117 ]。槲皮素治疗通过激活 ROS 依赖性凋亡途径，在许多癌细胞中诱导了显著的细胞凋亡，包括 MCF-7、HepG2、LoVo、HeLa 和 C33A 癌细胞 [ 35 , 40 ]。 失调的自噬（分解代谢过程）也与多种癌症类型密切相关。主要参与自噬的信号分子，例如 ATG（自噬相关基因），包括 ATG6、ATG5、ATG12 和 LC3（微管相关蛋白 1 A/1B-轻链 3）。多项研究预测，自噬对抑制癌细胞生长至关重要。此外，槲皮素治疗已诱导 A549、THP1 和 CA9-22 等多种癌细胞发生自噬。槲皮素治疗还导致 Beclin1 表达水平增强，并触发 ATG5/12 复合物的形成。在槲皮素处理的癌细胞中也观察到 LC3-II（自噬标志）激活，从而导致自噬介导的癌细胞死亡 [ 57 ]。 4. 槲皮素和miRNA（microRNA）相互作用：癌症管理的有效方法 微小RNA（大小范围为10–25 bp的小分子）因其在基因转录和翻译中的强大参与性而在癌症治疗中受到了广泛关注[ 118 ]。多项研究报告称，失调的微小RNA（miRNA）对癌症进展起着重要作用，因此可将其视为癌症治疗的有效靶点。本节重点揭示槲皮素和miRNA之间的相互作用，以及槲皮素治疗如何调节癌症中各种肿瘤抑制因子和致癌miRNA的表达。最近有研究表明，槲皮素通过调节miR-129-1-3p/Ca2+信号通路来抑制小鼠乳腺癌细胞的增殖，从而揭示其作为抑制肿瘤生长的强有力候选药物的潜力。槲皮素与各种miRNA模拟物和抑制剂联合使用，有助于多种癌细胞的凋亡或生长停滞[ 119,120 ]。槲皮素还通过调节 ROS（活性氧）水平，显著抑制心肌氧化损伤。这进一步解释了槲皮素通过 miR-125b-1-3p 调节 JunD 基因表达对 THP 心脏毒性的保护作用，揭示了槲皮素对 THP 诱导的心脏毒性的保护作用，并为利用槲皮素作为有效的 THP 心脏毒性保护候选药物提供了坚实的基础。因此，可以得出结论，槲皮素可以调节几种与癌症相关的 miRNA，如 miR-155、let-7、miR-146a 和 miR-21，从而可能抑制癌症的发展和进展 [ 121-124 ]。然而，仍然需要更多的实验研究来研究槲皮素如何调节这种复杂而广泛的抑癌和致癌 miRNA。因此，未来的研究应强调阐明槲皮素的直接 miRNA 靶点以及转变这些方法以开发针对多种癌症的新型治疗干预措施所需的过程。 5. 结论 在多种天然产物中，槲皮素具有强大的生物活性，包括抗癌作用。槲皮素已被证明能够利用多种机制，通过调节与细胞凋亡、炎症、血管生成和自噬相关的多条失调信号通路来阻止癌症的发生和发展。
具体而言，槲皮素的抗癌潜力与多种信号通路的调节有关，包括NF-κB、PI3K/Akt/mTOR、Nrf2、ERK、JNK和p38 MAPK。这种具有生物活性的植物衍生化合物能够显著干扰多种细胞内信号分子，例如TNF-α、Bax、ILs、Beclin、VEGF、Bcl-2和胱天蛋白酶。大量的体外和体内研究已明确揭示了槲皮素的治疗靶点，例如Bcl-2、p53、胱天蛋白酶、Bax、NF-κB、TNF-α、Akt和GSH。槲皮素已显示出对多种癌细胞系（包括胶质母细胞瘤、乳腺癌、肺腺癌、前列腺癌、宫颈癌、胃癌、白血病、肝细胞癌和结肠癌细胞系）具有巨大的抗癌潜力。尽管已有多项关于槲皮素抗癌功效的临床前机制研究报告，但由于缺乏关于槲皮素安全性和治疗潜力的完善临床试验，因此需要开展更有效的临床研究。此外，还需要开展更细致的研究（涉及工程方法），以开发出更精准的靶向药物递送方法用于癌症治疗。总而言之，研究人员应将研究重点放在阐明槲皮素的新型分子靶点，以及槲皮素通过分子相互作用和信号级联介导癌细胞生长停滞的相关机制上。总而言之，槲皮素具有巨大的药用潜力，通过深入研究其调节参与癌症进展的众多细胞信号通路和凋亡通路的潜力，可以将其作为一种有效的治疗剂。 引用文章我就不浪费篇幅了， 总而言之， 每次有研究文章都会有槲皮素具有巨大的药用潜力， 我也每次都要解释一下， 因为1841年以来，还没有人能解决槲皮素的吸收问题， 端慧科技研发团队历经40多年的研究， 首次真正意义上解决了这个吸收问题， 所以在实际应用中表现了良好的效果和近乎没有的副作用表现， 有些把治疗效果当作副作用而不敢吃的朋友也有不少， 我们只能说非常遗憾， 希望以后有机会再见。
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